내분비 종양(뇌하수체, 갑상선)의 전문가, 이은직 교수

뇌하수체종양과 심혈관질환 치료의 가능성을 열다

2012-04-06     취재_공동취재단

우리나라 의학의 전문분야 중에서 내분비학은 여러 가지 이유로 쉽게 접근하기 어려운 분야로 인식되어 오랫동안 관심밖에 있다가 1970년대에 들어 그 학문적, 임상적 매력이 점차 부각되었는데, 국내 내분비내과의 개척자 역할을 한 곳이 바로 세브란스 내분비내과다. 매년 국내 최대의 강사 및 전공의가 지원하여 진료 및 연구, 학생 교육에 힘쓰고 있으며, 대한민국에 처음 내분비학을 정착시킨 이래로 최고의 자리를 유지하면서 세계 속에 그 명성을 떨치고 있다.

내분비내과 분야 우수 연구 성과 도출

연세대학교 의과대학 내분비내과의 이은직 교수는 내분비종양의 손꼽히는 전문가로서 세브란스 병원의 뇌하수체 종양/갑상선암 전문 클리닉을 맡고 있다. 이은직 교수의 연구실에서는 ‘천연물을 이용한 동맥 경화증 조기 치료제 개발’과 ‘갑상선 안구 병증의 치료제 개발’ 및 ‘뇌하수체종양 및 갑상선암 연구’등 크게 3가지 방향의 연구를 진행하고 있다.
‘천연물추출물을 이용한 동맥 경화증 조기 치료제 개발’은 보건복지부 선도형 특성화연구사업인 ‘동맥경화성 혈관질환의 조기치료제 개발(Severance Integrative Research Institute for Cerebral & Cardiovascular; SIRIC)’에 단삼(Danshen; Saliva miltiorrhizae)을 비롯한 다양한 천연물의 추출물을 이용하여 동맥경화증의 조기치료제를 개발하는 연구다.

‘갑상선 안구병증의 치료제 개발’은 안과(윤진숙/이상렬 교수팀)와 함께 안구병증의 병태생리학적 기전 규명 및 이의 예방 및 치료에 관한 신물질 발굴에 대한 연구이며, ‘갑상선암 연구’는 갑상선암의 발병 유전자 또는 치료 유전자의 활성을 조절하는 유전자 치료와 간편하고 정확한 조기진단법 개발을 위한 분자 생물학적 연구, 만성 자가면역성 갑상선 질환에 대한 연구이다. 마지막으로 ‘뇌하수체 종양 연구’는 임상적으로는 신경외과 김선호 교수와 공동운영하는 국내에서 가장 많은 뇌하수체 종양환자가 내원하는 뇌하수체  종양클리닉에서 이루어지고 있다.  임상연구 결과는 세계적인 저널에 지속적으로 출판하고 있으며 임상 치료 가이드라인을 확립하는데 기여를 하고 있어서 대한민국의 높은 의료 수준과 기술을 세계에 떨치고 있다. 또한, 이 교수는 2011 교과부중견연구과제로 선정된 ‘아직 밝혀지지 않은 뇌하수체 종양 발생 기전 연구’를 위해 뇌하수체 종양 유발 유전자 변형 동물 모델 (sAIPKO, 성장호르몬 분비세포 특이성 AIP 유전자 결핍)을 세계  최초로 제작하여 보유하고 있다.
이 교수는 “현재 활발히 연구가 진행되고 있는 부분은 ‘뇌하수체 종양연구’와  ‘SIRIC’ 분야이다”라고 밝히며 연구의 진행과 성과에 대해 설명했다.

말단비대증의 새로운 신약 개발 가능성

이 교수 연구팀은 말단 비대증 치료를 위한 신약 개발 연구를 진행하던 중 C-X-C chemokine receptor type-4 (CXCR-4) 길항제가 말단비대증에 대한 새로운 치료제로 가능성이 있다는 것을 밝혀냈다. CXCR-4 길항제를 처치하면 성장호르몬 분비성 뇌하수체 종양 세포에서 성장호르몬의 과분비가 억제됨을 확인하였고, 동물 실험에서도 종양의 크기를 유의하게 감소시킴을 확인하였다. CXCR-4에 길항제로 작용하는 여러 약제들에 대한 효능을 비교 분석한 결과 D-Arg3FC131 이라는 길항제가 말단 비대증 치료에 가장 뛰어난 효과가 있음을 입증하였다. (그림 1) 이러한 일련의 연구 결과는 말단 비대증 약물 치료에서 기존 약물 치료제와 전혀 다른 메커니즘을 갖는 신약 개발의 가능성을 열었고 해외 유수의 학회지에 보고하여 학계에서 인정을 받았다. 추후 연구 결과에 따라 말단 비대증 외의 다른 뇌하수체 종양 치료에도 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

뇌하수체 종양  동물 모델(sAIPKO)

Aryl hydrocarbon receptor interacting protein 유전자 기능 손실에 의한 뇌하수체 종양 발생의 기전 연구는 교육과학기술부 기초연구사업 중견연구사업 핵심연구지원사업으로서 뇌하수체 세포의 선택적 AIP 유전자 기능을 소실한 동물 모델을 이용하여 뇌하수체 종양 발생 동물 모델을 세계 최초로 확립하고 관련된 분자 생물학적 기전을 분석하고자 하는 것으로, 이 교수는 “뇌하수체 종양 발생 기전 연구에서 표적 물질 후보군을 발굴하여 추후 뇌하수체 종양 조기 진단·치료·예후 예측 인자 확립에 도움이 되고자 한다”고 말했다.

뇌하수체에 발생하는 기능성 종양은 뇌심혈관 질환, 당뇨병, 골다공증, 불임 등 다양한 내분비 대사 질환의 유병율과 이로 인한 사망률을 증가시키게 된다. 아직까지 뇌하수체 종양 발생에 명확한 유전적, 분자 생물학적 기전이 알려져 있지 않은 가운데, 성장호르몬 분비성 뇌하수체 세포 선택적 AIP 유전자 기능 소실 동물 모델(sAIPKO)은 뇌하수체 종양 중 말단 비대증(성장호르몬 분비성 뇌하수체 선종)과 프로락틴 분비성 뇌하수체 선종의 기전 연구에 주요한 병태 생리적 변화를 생체 내에서 확인할 수 있게 되었다. 이 교수는 “뇌하수체 종양 발생 기전 연구를 통해 추후 뇌하수체 종양의 조기 진단을 위한 지표 개발 및 새로운 표적 치료제 개발의 정보를 제공할 수 있게 되었다”고 전했다.

동맥경화성 혈관질환의 조기치료제 개발(SIRIC)

전 세계적으로 동맥경화성 혈관질환에 의한 뇌심혈관계 질환 사망자 수가 급증하고 있고 서구화된 생활습관으로 국내 유병율 및 사망률도 빠르게 증가하고 있다. 이 교수는 “심혈관계 질환의 예방 및 치료를 위한 가장 경제적이고 비침습적인 방법은 약물 요법”이라며 “스텐트 삽입술과 같은 기타 치료법을 시행하더라도 약물 요법은 필수적으로 병행된다”고 전했다.

이은직 교수 연구팀은 이러한 동맥경화성 혈관질환에 대해 보건복지부로부터 ‘동맥경화성 혈관질환의 조기 치료제 개발’ 연구를 선도형 특성화연구사업으로 지정 받고 연구를 진행하고 있다.
이 교수는 “단삼추출물은 동맥경화성 혈관질환 조기치료제의 후보 물질로서, 단삼추출물의 효능 및 약리기전을 연구하고 있다”며 “그 결과 단삼추출물이 세포 및 동물 수준에서 동맥경화를 유발하는 기전을 효과적으로 억제함을 검증하였다”고 밝혔다. 특히 토끼 대퇴동맥에 스텐트 삽입 후 발생하는 혈관재협착을 효과적으로 억제함으로써, 단삼추출물이 스텐트 시술 후 혈관재협착 억제 약물로도 개발 가능성이 있음을 제시하였고, 혈관재협착을 억제하는 단삼추출물 조성물로 특허를 출원하였으며 향후 임상적용도 기대하고 있다.